Su  denominación de mayor y su situación, en lugar tan destacado como es la plaza mayor de la ciudad, nos hace pensar en que probablemente sustituyó a la antigua mezquita principal durante la dominación musulmana. Documentalmente aparecen referencias al templo en época tan inmediata a la reconquista como es el siglo XII. Por un documento de 1204 sabemos que Santa María tenia cierta preponderancia sobre las otras parroquias talaveranas que acudían a ella para celebrar entre otros acto, la procesión de ramos y palmas. En 1211, el templo de Santa María se elevará a la categoría de colegial. El  edificio se acabó en tiempos del arzobispo Alonso Carrillo. Hacia1469 deben comenzar las obras del Claustro y las capillas góticas de la nave sur.En 1492 el cardenal Mendoza autoriza la venta de dos sinagogas, para reparar los muros del lado sur . A finales del XVI se reforma la Puerta Norte  y en 1715 se termina la Sacristía Nueva. En 1704 se rematan los cuerpos superiores de la torre y 1783 el cardenal Lorenzana realiza obras en la fachada principal y la Capilla Mayor. El 21 de octubre de 1846 un incendio destruye la sillería del coro. En al año 1851 la iglesia pierde con motivo del Concordato su condición de colegial a convertirse en la Iglesia Mayor de Talavera